Retatrutide vs tirzepatide vs semaglutide: gli studi

Che cos’è

Il semaglutide, il tirzepatide e il retatrutide sono iniezioni settimanali appartenenti alla stessa famiglia. Imitano gli ormoni intestinali che l’organismo rilascia dopo un pasto. Ciascuno di essi attiva un numero diverso di recettori ormonali, ovvero i punti di legame sulle cellule a cui questi ormoni si legano. Una molecola che attiva un recettore è chiamata agonista.

• Il semaglutide (Novo Nordisk) è un agonista del recettore del GLP-1: un unico recettore.
• Il tirzepatide (Eli Lilly) è un agonista dei recettori GIP e GLP-1: due recettori.
• Il retatrutide (Eli Lilly) è un agonista dei recettori GIP, GLP-1 e del glucagone: tre recettori (Coskun 2022).

Il GLP-1 e il GIP sono correlati all'appetito e al rilascio di insulina. Il glucagone è correlato al consumo energetico e al modo in cui il fegato gestisce i grassi. L'aggiunta del recettore del glucagone è l'idea alla base del retatrutide, ed è il motivo per cui talvolta viene soprannominato "GLP-3" (cosa significa questo soprannome).

Cosa hanno esaminato gli studi

Il modo più equo per effettuare un confronto è quello di esaminare lo studio clinico principale condotto su ciascun composto in adulti affetti da obesità e non diabetici. Tutti gli studi erano randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo: i partecipanti sono stati assegnati in modo casuale al gruppo trattato con il farmaco o a quello trattato con placebo, ovvero un’iniezione priva di principio attivo, e nessuno sapeva chi avesse ricevuto quale trattamento.

• FASE 1, semaglutide 2,4 mg: 1.961 adulti, 68 settimane (Wilding 2021).
• SURMOUNT-1, tirzepatide 5, 10 o 15 mg: 2.539 adulti, 72 settimane (Jastreboff 2022).
• Fase 2, retatrutide da 1 a 12 mg: 338 adulti, 48 settimane (Jastreboff 2023).
• TRIUMPH-1, retatrutide 4, 9 o 12 mg: 2.339 adulti, 80 settimane (Jastreboff 2026).
• SURMOUNT-5, tirzepatide contro semaglutide: 751 adulti, 72 settimane, l’unico studio comparativo diretto tra i tre (Aronne 2025).

Cosa dicono gli studi

Variazione di peso alla dose massima testata, rispetto al placebo:

Composto	Versione di prova	Lunghezza	Variazione di peso	Placebo
Semaglutide 2,4 mg	FASE 1	68 settimane	−14,9 %	−2,4 %
Tirzepatide 15 mg	SURMOUNT-1	72 settimane	−20,9 %	−3,1 %
Retatrutide 12 mg	Fase 2	48 settimane	−24,2 %	−2,1 %
Retatrutide 12 mg	TRIUMPH-1	80 settimane	−25,0 %	−3,9 %

Fonti: Wilding 2021, Jastreboff 2022, Jastreboff 2023, Jastreboff 2026.

L'unico confronto diretto. Nello studio SURMOUNT-5, la variazione media di peso a 72 settimane è stata del −20,2 % con tirzepatide e del −13,7 % con semaglutide, mentre la circonferenza della vita è diminuita di 18,4 cm contro i 13,0 cm (Aronne 2025).

Velocità. Nello studio di fase 2 sul retatrutide, il gruppo trattato con 12 mg aveva già raggiunto un valore di −17,5 % a 24 settimane, contro il −1,6 % del gruppo trattato con placebo, e la curva non si era appiattita a 48 settimane (Jastreboff 2023).

Ciò che i ricercatori hanno evidenziato

• Gli effetti collaterali sono della stessa tipologia per tutti e tre i farmaci. Gli eventi digestivi, principalmente nausea e diarrea, sono stati i più comuni, per lo più di entità da lieve a moderata e concentrati nel periodo di aumento della dose (Wilding 2021, Jastreboff 2022, Aronne 2025). Gli studi sul retatrutide hanno inoltre riportato un aumento della frequenza cardiaca, che ha raggiunto il picco alla 24ª settimana, e sensazioni cutanee denominate disestesia (dettagli).
• Interruzione del trattamento a causa di eventi avversi. Nel studio STEP 1, il 4,5% dei pazienti ha interrotto il trattamento con semaglutide a causa di eventi digestivi, contro lo 0,8% nel gruppo placebo. Nello studio SURMOUNT-1, tra il 4,3% e il 7,1% dei pazienti ha interrotto il trattamento con tirzepatide, contro il 2,6%. Tra il 6% e il 16% dei pazienti ha interrotto il trattamento con retatrutide nella sperimentazione di fase 2 (Wilding 2021, Jastreboff 2022, Jastreboff 2023).
• I dati non sono direttamente comparabili. Gli studi clinici hanno coinvolto soggetti diversi, in momenti diversi e per durate diverse, e alcuni riportano i risultati relativi a tutti i partecipanti randomizzati, mentre i comunicati delle aziende spesso riportano solo i dati relativi a coloro che hanno continuato il trattamento. Solo uno studio comparativo diretto può rispondere alla domanda «quale è più efficace», e nessuno ha ancora confrontato il retatrutide con il tirzepatide o il semaglutide.
• Stato attuale. Il semaglutide e il tirzepatide sono farmaci approvati. Il retatrutide è ancora in fase di sperimentazione; Lilly ha previsto di presentare una prima domanda di autorizzazione negli Stati Uniti all’inizio del 2027 (Lilly, luglio 2026).