Retatrutide: cosa dicono gli studi (risultati 2026)

Che cos’è

Il retatrutide è un peptide sperimentale sviluppato da Eli Lilly, indicato con il codice LY3437943 nei primi articoli scientifici. Un peptide è una breve catena di aminoacidi, i mattoni delle proteine. Il retatrutide è stato progettato per agire contemporaneamente su tre recettori. Un recettore è un punto di legame sulla superficie di una cellula e, quando una molecola compatibile vi si lega, la cellula modifica il proprio comportamento. Questi tre recettori rispondono normalmente agli ormoni GLP-1, GIP e glucagone, che contribuiscono a regolare l’appetito, l’insulina e il consumo energetico. Una molecola che attiva un recettore è chiamata agonista, pertanto il retatrutide è descritto come un triplo agonista (Jastreboff 2023). Negli studi clinici è stato somministrato per via sottocutanea una volta alla settimana. Il farmaco è ancora in fase di sperimentazione. Nessuna autorità regolatoria nell’UE, nel Regno Unito o negli Stati Uniti lo ha approvato come medicinale, e l’azienda ha dichiarato di prevedere di presentare una domanda di autorizzazione negli Stati Uniti nel primo trimestre del 2027 (Lilly, luglio 2026).

Cosa hanno esaminato gli studi

Tutti gli studi riportati di seguito erano randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale al trattamento con retatrutide o al placebo, ovvero un’iniezione priva di principio attivo, e né loro né il personale dello studio sapevano chi avesse ricevuto quale trattamento. Uno studio di fase 2 valuta diverse dosi su alcune centinaia di persone. Uno studio di fase 3 valuta le dosi selezionate su migliaia di soggetti e fornisce le basi per una domanda di autorizzazione.

• Fase 2, obesità (Jastreboff 2023): 338 adulti con un indice di massa corporea (IMC) pari o superiore a 30, oppure compreso tra 27 e 30 in presenza di una patologia correlata al peso. Il 51,8% erano uomini. I gruppi hanno ricevuto 1 mg, 4 mg, 8 mg o 12 mg una volta alla settimana per 48 settimane; alcuni hanno iniziato con 2 mg o 4 mg per poi aumentare il dosaggio. Uno studio secondario ha seguito 98 di questi soggetti che presentavano almeno il 10% di grasso epatico alla risonanza magnetica (Sanyal 2024).
• Fase 2, diabete di tipo 2 (Rosenstock 2023): 281 adulti con diabete di tipo 2, HbA1c compresa tra il 7,0 e il 10,5% e BMI compreso tra 25 e 50, in 42 centri negli Stati Uniti, per 36 settimane. L’HbA1c è un esame del sangue che riflette la glicemia media registrata nell’arco di circa tre mesi. I gruppi hanno ricevuto 0,5 mg, 4 mg, 8 mg o 12 mg alla settimana, un placebo oppure 1,5 mg di dulaglutide, un farmaco antidiabetico settimanale approvato utilizzato come termine di paragone.
• Programma TRIUMPH di fase 3 (Giblin 2026): quattro studi clinici con oltre 5.800 partecipanti, tutti trattati con dosi settimanali da 4 mg, 9 mg o 12 mg. TRIUMPH-1 ha seguito per 80 settimane 2.339 adulti con obesità e senza diabete, di cui 574 affetti da osteoartrite del ginocchio (Jastreboff 2026). TRIUMPH-2 ha seguito 1.152 adulti con obesità e diabete di tipo 2 in otto paesi per 80 settimane (Bellido 2026). Lo studio TRIUMPH-3 ha arruolato 1.946 adulti con obesità e malattie cardiovascolari (NCT05882045), mentre lo studio TRIUMPH-4 ha arruolato 445 adulti con obesità e osteoartrite del ginocchio (NCT05931367). Un ulteriore studio, TRIUMPH-Outcomes, prevede di seguire circa 10.000 adulti per eventi cardiaci e renali fino al 2029 (NCT06383390).

Cosa dicono gli studi

Peso, fase 2. A 48 settimane la variazione media del peso corporeo era pari a −8,7 % con 1 mg, −17,1 % con 4 mg, −22,8 % con 8 mg e −24,2 % con 12 mg, contro il −2,1 % con il placebo. A quel punto, tutti i partecipanti trattati con 8 mg o 12 mg avevano perso almeno il 5% del loro peso iniziale e l’83% del gruppo trattato con 12 mg aveva perso il 15% o più, contro il 2% del gruppo trattato con placebo (Jastreboff 2023).

Diabete di tipo 2, fase 2. A 24 settimane, l’HbA1c è scesa di 0,43 punti percentuali con 0,5 mg e fino a 2,02 punti con 12 mg, contro 0,01 con il placebo e 1,41 con il dulaglutide. A 36 settimane il peso era diminuito del 3,19 % con 0,5 mg e fino al 16,94 % con 12 mg (Rosenstock 2023).

Grasso epatico. A 24 settimane il grasso epatico era diminuito del 42,9% (1 mg), del 57,0% (4 mg), dell’81,4% (8 mg) e dell’82,4% (12 mg), mentre era aumentato dello 0,3% nel gruppo trattato con placebo; inoltre, un livello normale di grasso epatico, inferiore al 5%, è stato raggiunto dal 27%, del 52%, del 79% e dell’86% di quei gruppi, mentre nessuno nel gruppo trattato con placebo lo ha raggiunto (Sanyal 2024).

TRIUMPH-1. A 80 settimane la variazione media di peso era pari a −17,6 % con 4 mg, −23,7 % con 9 mg e −25,0 % con 12 mg, contro il −3,9 % con il placebo. Questi dati includono tutti i soggetti randomizzati, compresi quelli che hanno interrotto le iniezioni. I punteggi relativi al dolore al ginocchio, su una scala da 1 a 10, sono diminuiti di 3,2, 3,5 e 3,6 punti contro 1,9 (Jastreboff 2026). L’annuncio dell’azienda ha fornito dati relativi al peso corporeo più elevati, pari a −19,0 %, −25,9 % e −28,3 % rispetto a −2,2 %, calcolati solo per i soggetti che hanno continuato il trattamento (Lilly, maggio 2026).

TRIUMPH-2. Negli adulti con diabete di tipo 2, la variazione media di peso a 80 settimane è stata di −11,9 % con 4 mg, −16,8 % con 9 mg e −18,8 % con 12 mg, contro il −5,1 % con il placebo (Bellido 2026). L’azienda ha riportato riduzioni dell’HbA1c pari a 1,4, 1,6 e 1,5 punti rispetto a un valore iniziale del 7,7%, contro 0,2 (Lilly, luglio 2026).

TRIUMPH-3 e TRIUMPH-4. Questi due studi esistono finora solo sotto forma di comunicati aziendali, non di articoli sottoposti a revisione tra pari. L’azienda ha riportato un valore di −22,6 % con 12 mg a 80 settimane negli adulti con malattie cardiovascolari, contro il −3,2 % (Lilly, luglio 2026), e un −28,7 % con 12 mg a 68 settimane negli adulti con osteoartrite del ginocchio, contro un −2,1 % (Lilly, dicembre 2025).

Ciò che i ricercatori hanno evidenziato

• Effetti sull’apparato digerente. In tutti gli studi gli eventi avversi più comuni sono stati di natura gastrointestinale: nausea, diarrea, stitichezza e vomito. Nella fase 2 tali eventi erano correlati alla dose, per lo più di entità da lieve a moderata, e in parte ridotti iniziando il trattamento con 2 mg anziché con 4 mg (Jastreboff 2023). Nello studio TRIUMPH-2 la diarrea ha colpito il 27 %, il 34% e il 34% dei gruppi da 4 mg, 9 mg e 12 mg rispetto al 13% del gruppo placebo, mentre la nausea ha interessato il 14%, il 21% e il 28% rispetto all’8% (Bellido 2026).
• Frequenza cardiaca. Nella fase 2 la frequenza cardiaca è aumentata con l'aumentare della dose, ha raggiunto il picco a 24 settimane e poi è diminuita (Jastreboff 2023).
• Pressione arteriosa e sensazioni cutanee. Nello studio TRIUMPH-2 si è verificata ipotensione nell’1%, nel 5% e nel 6% dei gruppi trattati con retatrutide, contro meno dell’1% nel gruppo placebo, mentre la disestesia, ovvero una sensazione cutanea anomala come formicolio o bruciore, si è manifestata nel 4%, nel 6% e nel 7% dei casi, contro l’1% (Bellido 2026). Nello studio TRIUMPH-4 l’azienda ha riportato disestesia nell’8,8% e nel 20,9% dei gruppi da 9 mg e 12 mg rispetto allo 0,7%, e l’interruzione del trattamento per eventi avversi nel 12,2% e nel 18,2% rispetto al 4,0% (Lilly, dicembre 2025).
• Interruzione del trattamento. Nello studio TRIUMPH-2, il 4%, il 12% e l’8% dei pazienti dei gruppi trattati con retatrutide hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa di eventi avversi o decesso, contro il 5% del gruppo trattato con placebo. Sette partecipanti sono deceduti, sei nel gruppo trattato con retatrutide e uno nel gruppo trattato con placebo; gli sperimentatori hanno ritenuto che nessuno dei decessi fosse correlato al trattamento (Bellido 2026).
• Limiti. Lo studio di fase 2 sul diabete è stato condotto esclusivamente negli Stati Uniti (Rosenstock 2023). Il follow-up più lungo pubblicato è di 80 settimane, pertanto gli effetti dopo l’interruzione del trattamento e nel corso di molti anni non sono ancora noti. I risultati dello studio non sono attesi prima del 2029 (NCT06383390) e gli articoli completi relativi agli studi TRIUMPH-3 e TRIUMPH-4 non sono ancora stati pubblicati.