Rétatrutide vs tirzépatide vs sémaglutide : les essais

De quoi s'agit-il ?

Le sémaglutide, le tirzépatide et le rétatrutide sont des injections hebdomadaires appartenant à la même famille. Ils imitent les hormones intestinales que l'organisme libère après un repas. Chacun d'entre eux active un nombre différent de récepteurs hormonaux, c'est-à-dire les sites de liaison sur les cellules auxquels ces hormones se fixent. Une molécule qui active un récepteur est appelée « agoniste ».

• Le sémaglutide (Novo Nordisk) est un agoniste du récepteur du GLP-1 : un seul récepteur.
• Le tirzépatide (Eli Lilly) est un agoniste des récepteurs GIP et GLP-1 : deux récepteurs.
• Le rétatrutide (Eli Lilly) est un agoniste des récepteurs du GIP, du GLP-1 et du glucagon : trois récepteurs (Coskun 2022).

Le GLP-1 et le GIP interviennent dans la régulation de l'appétit et la sécrétion d'insuline. Le glucagon intervient dans le métabolisme énergétique et dans la façon dont le foie gère les graisses. L'ajout du récepteur du glucagon est le principe sur lequel repose le rétatrutide, et c'est la raison pour laquelle on le surnomme parfois « GLP-3 » (ce que signifie ce surnom).

Objets d'étude de ces études

La manière la plus équitable de comparer ces composés consiste à examiner l'essai clinique principal mené pour chacun d'entre eux chez des adultes obèses et non diabétiques. Tous ces essais étaient randomisés, en double aveugle et contrôlés par placebo : les participants ont été répartis de manière aléatoire entre le groupe recevant le médicament et celui recevant un placebo, c'est-à-dire une injection ne contenant aucun principe actif, et personne ne savait qui recevait quoi.

• ÉTAPE 1, sémaglutide 2,4 mg : 1 961 adultes, 68 semaines (Wilding 2021).
• SURMOUNT-1, tirzépatide à 5, 10 ou 15 mg : 2 539 adultes, 72 semaines (Jastreboff 2022).
• Phase 2, retatrutide à des doses comprises entre 1 et 12 mg : 338 adultes, 48 semaines (Jastreboff 2023).
• TRIUMPH-1, rétatrutide à 4, 9 ou 12 mg : 2 339 adultes, 80 semaines (Jastreboff 2026).
• SURMOUNT-5, comparaison entre le tirzépatide et le sémaglutide : 751 adultes, 72 semaines, le seul essai comparatif direct parmi les trois (Aronne 2025).

Ce qu'en disent les études

Évolution du poids à la dose la plus élevée testée, par rapport au placebo :

Composé	Version d'essai	Longueur	Variation de poids	Placebo
Sémaglutide 2,4 mg	ÉTAPE 1	68 semaines	−14,9 %	−2,4 %
Tirzépatide 15 mg	SURMOUNT-1	72 semaines	−20,9 %	−3,1 %
Rétatrutide 12 mg	Phase 2	48 semaines	−24,2 %	−2,1 %
Rétatrutide 12 mg	TRIUMPH-1	80 semaines	−25,0 %	−3,9 %

Sources : Wilding 2021, Jastreboff 2022, Jastreboff 2023, Jastreboff 2026.

La seule comparaison directe. Dans l'étude SURMOUNT-5, la variation moyenne du poids à 72 semaines était de −20,2 % avec le tirzépatide et de −13,7 % avec le sémaglutide, et le tour de taille a diminué de 18,4 cm contre 13,0 cm (Aronne 2025).

Vitesse. Dans l'essai de phase II sur le retatrutide, le groupe traité à 12 mg affichait déjà une baisse de −17,5 % à 24 semaines, contre −1,6 % pour le groupe sous placebo, et la courbe ne s'était pas stabilisée à 48 semaines (Jastreboff 2023).

Ce que les chercheurs ont mis en évidence

• Les effets indésirables sont du même type pour les trois médicaments. Les troubles digestifs, principalement des nausées et des diarrhées, étaient les plus fréquents ; ils étaient pour la plupart légers à modérés et se concentraient pendant la phase d’augmentation de la dose (Wilding 2021, Jastreboff 2022, Aronne 2025). Les essais cliniques sur le rétatrutide ont également fait état d'une accélération du rythme cardiaque, qui a atteint son pic à la 24e semaine, ainsi que de sensations cutanées appelées dysesthésies (détails).
• Arrêts pour effets indésirables. 4,5 % des patients ont arrêté le sémaglutide en raison d’effets indésirables digestifs, contre 0,8 % dans le groupe placebo dans l’étude STEP 1. Entre 4,3 % et 7,1 % ont arrêté le tirzépatide, contre 2,6 % dans l’étude SURMOUNT-1. Entre 6 % et 16 % des participants ont arrêté le rétatrutide lors de son essai de phase II (Wilding 2021, Jastreboff 2022, Jastreboff 2023).
• Ces chiffres ne sont pas directement comparables. Les essais ont recruté des participants différents, à des moments différents, pour des durées variables, et certains présentent les résultats pour l’ensemble des participants randomisés, tandis que les communiqués des laboratoires ne mentionnent souvent que ceux qui ont poursuivi le traitement. Seul un essai comparatif direct permet de déterminer « lequel est le plus efficace », et aucun n’a encore comparé le retatrutide au tirzepatide ou au semaglutide.
• Situation actuelle. Le sémaglutide et le tirzépatide sont des médicaments autorisés. Le rétatrutide est encore au stade expérimental ; Lilly prévoyait de déposer une première demande d'autorisation aux États-Unis début 2027 (Lilly, juillet 2026).