Peptide pen of flacon? De verschillen uitgelegd

Wat het is

Een onderzoekspeptide komt in een van twee vormen in het laboratorium aan. In een gevriesdroogd flesje zit het peptide in de vorm van een gevriesdroogd poeder. De oplossing is ingevroren en het water is onder vacuüm verwijderd, waardoor een droge koek overblijft die moet worden opgelost, of gereconstitueerd, voordat er iets kan worden afgemeten. Het oplosmiddel dat er doorgaans bij wordt verkocht, is bacteriostatisch water: steriel water met 0,9 % of 1,1 % benzylalcohol als conserveermiddel, geleverd in een flacon voor meervoudig gebruik die is ontworpen om meer dan eens te worden geopend (Hospira-label). Een voorgevulde pen bevat het peptide dat al is opgelost in een verzegelde patroon, met een draaiknop die de zuiger bij elke klik een vaste hoeveelheid verplaatst. Beide vormen zijn voorzien van een getal, zoals 10 mg, 15 mg of 40 mg. Dat getal is de totale inhoud van de verpakking. Het is geen dosis. Deze gids beschrijft wat er in gepubliceerd onderzoek wordt gezegd over de verschillen tussen de twee vormen: stabiliteit, hantering, berekening en consistentie. De studies zijn afkomstig uit de farmaceutische wetenschap en uit onderzoek naar insulineapparatuur, omdat er geen gepubliceerde studie is waarin pennen en flacons met onderzoekspepiden rechtstreeks met elkaar worden vergeleken.

Wat er in de onderzoeken werd onderzocht

• Stabiliteit. Twee overzichtsartikelen over de stabiliteit van eiwitten en peptiden. Het ene artikel gaat over vriesdrogen: waarom er vaste vormen worden gemaakt en wat het proces met een molecuul doet (Wang 2000). Het andere artikel behandelt de chemische en fysische manieren waarop eiwitten in oplossing en in gedroogde toestand afbreken (Manning 2010).
• Consistentie van de dosering. In twee laboratoriumonderzoeken werd gemeten hoeveel insuline de toedieningshulpmiddelen daadwerkelijk afgaven. In het ene onderzoek werden 1, 2, 5 en 10 eenheden elk 15 keer toegediend met twee peninjectoren en met spuiten die door 5 verpleegkundigen werden bediend (Gnanalingham 1998). In het andere onderzoek werden telkens 15 keer 1, 2 en 5 eenheden toegediend met drie pennen, twee soorten spuiten en een pomp (Keith 2004). Een eenheid is de insulinedosering die op deze spuiten is aangegeven. Op een U-100-spuit komen 100 eenheden overeen met 1 ml, dus 10 eenheden komen overeen met 0,1 ml.
• Geopende flacons. De Amerikaanse Centers for Disease Control and Prevention (CDC) geven een samenvatting van de voorschriften uit de farmacopee over hoe lang een geopende flacon met meerdere doses mag worden gebruikt (CDC).
• Een concreet voorbeeld. Een onafhankelijk laboratorium heeft de concentratie en zuiverheid van een voorgevulde retatrutide-pen gemeten, evenals de zuiverheid van een flacon van 10 mg van dezelfde leverancier (Janoshik-test 153429).

Wat uit de onderzoeken blijkt

Stabiliteit. Vriesdrogen is de meest gangbare methode om eiwit- en peptideproducten een acceptabele houdbaarheid te geven, omdat het verwijderen van het water de chemische reacties vertraagt die deze stoffen afbreken. Toch vormen het invriezen en drogen op zich al een belasting, en kan een gedroogd product tijdens opslag nog steeds langzaam afbreken (Wang 2000). In oplossing worden peptiden blootgesteld aan deamidatie, oxidatie, hydrolyse en aggregatie, en hoe snel deze processen plaatsvinden, hangt af van de samenstelling, de zuurgraad en de temperatuur (Manning 2010). Voor onderzoeksmateriaal volgen hieruit twee conclusies. Een flacon met poeder is de stabielere manier om een peptide te verzenden en op te slaan. Zodra er water wordt toegevoegd, begint de klok sneller te tikken. Een pen bevat vanaf het begin een oplossing, dus de stabiliteit ervan hangt volledig af van de samenstelling, wat een koper aan de buitenkant niet kan zien.

Dosisconsistentie. In het onderzoek uit 1998 leverden de twee pennen bij een instelling van 1 eenheid respectievelijk 0,89 en 0,92 eenheden af, terwijl de spuiten 1,23 eenheden afgaven, wat neerkomt op afwijkingen van 11 %, 8 % en 23 %. Bij een instelling van 10 eenheden leverden alle drie 9,8, 9,9 en 10,1 eenheden af. De reproduceerbaarheid was voor alle apparaten vergelijkbaar, met een variatiecoëfficiënt van minder dan 7 %, en de auteurs beoordeelden ze allemaal als onaanvaardbaar bij 1 eenheid (Gnanalingham 1998). In het onderzoek uit 2004 waren de pennen en de pomp nauwkeuriger dan de spuiten bij 1 en 2 eenheden; de spuiten werden bij 1 eenheid omschreven als „gevaarlijk onnauwkeurig”, en spuiten met markeringen per halve eenheid presteerden niet beter (Keith 2004). Het patroon in beide onderzoeken is hetzelfde: een mechanische draaiknop is bij kleine volumes consistenter dan een met de hand gevulde spuit, en het verschil neemt af naarmate het volume toeneemt.

Geopende flacons. Zodra een flacon met meerdere doses is doorgeprikt, moet er een datum op worden vermeld en moet deze binnen 28 dagen worden weggegooid, tenzij de fabrikant een andere datum aangeeft, en mag deze nooit na de op de verpakking vermelde houdbaarheidsdatum worden gebruikt (CDC).

Gemeten gehalte. Het laboratorium heeft bij penpartij 0426 een gehalte van 14,74 mg per ml en een zuiverheid van 99,809 % gemeten met behulp van HPLC, een methode waarbij een monster in zijn bestanddelen wordt gescheiden (Janoshik-test 153429). Het flaconnetje van 10 mg van dezelfde leverancier bleek in juli 2026 een zuiverheid van 99,729 % te hebben (controleer code LRRN65BUFAQD). De concentratie van een pen wordt in de fabriek vastgesteld en kan worden gemeten, zoals hier. De concentratie van een flacon is wat de persoon die het product reconstitueert erin aanbrengt; daarom is de onderstaande berekening van belang.

Wat de onderzoekers aan het licht brachten

• Insuline is geen onderzoekspeptide. In de onderzoeken naar de apparaten werden de insulineoplossingen in insulinepennen en -spuiten gemeten, en bij beide werden apparaatspecifieke verschillen vastgesteld. Een andere pen of een andere vloeistof kan zich anders gedragen (Gnanalingham 1998, Keith 2004).
• Lage instellingen vormen het zwakke punt. In beide onderzoeken waren de fouten het grootst bij de laagste instellingen en namen ze af naarmate het volume toenam (Gnanalingham 1998, Keith 2004).
• Het conserveermiddel. De benzylalcohol in bacteriostatisch water fungeert als conserveermiddel, en op het etiket wordt gewaarschuwd dat het product niet bedoeld is voor gebruik bij pasgeborenen. Op het etiket wordt niet vermeld hoe lang een geopende flacon bewaard mag worden; daarom geldt de algemene regel van 28 dagen (etiket van Hospira, CDC).
• De samenstelling is onzichtbaar. De stabiliteit in oplossing hangt af van factoren zoals de zuurgraad, additieven en temperatuur, en voor een onderzoekspen worden die details zelden gepubliceerd. Een laboratoriumrapport geeft de samenstelling weer op de dag van de test, niet op een later tijdstip (Manning 2010, Janoshik-test 153429).
• Er is geen rechtstreekse vergelijkende studie. Er is geen gepubliceerde studie waarin pennen worden vergeleken met gereconstitueerde flacons met onderzoekspepiden. De vergelijking op deze pagina is samengesteld op basis van algemene farmaceutische wetenschap en uit onderzoek naar insuline-injectieapparaten.